Статьи

Проблема ожирения остается в центре внимания фармацевтических гигантов во всем мире. В журнале The Lancet в прошлом году было опубликовано исследование, в котором авторы подробно рассмотрели результаты различных подходов к борьбе с этим заболеванием. В частности, большое внимание уделяется фармакотерапии, которая переживает стремительное развитие и становится всё более эффективным инструментом в лечении ожирения.

Ожирение признано ВОЗ глобальной эпидемией, и традиционные профилактические меры на уровне населения оказались недостаточными для сдерживания его распространения. Это сложное, гетерогенное, хроническое и прогрессирующее заболевание, которое влияет на качество жизни, повышает риски смертности и приводит к развитию множества сопутствующих патологий, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа.

Несмотря на то, что изменение образа жизни и поведенческие вмешательства остаются основой лечения, их эффективность ограничена: лишь немногие пациенты достигают устойчивого результата. Бариатрическая хирургия по-прежнему является самым действенным методом с доказанными преимуществами, выходящими за рамки снижения веса, однако её доступность ограничена.

В последние годы фармакотерапия ожирения сделала значительный шаг вперед, приближаясь по эффективности к метаболической хирургии. В настоящее время доступны несколько лекарственных препаратов для долгосрочного лечения ожирения, включая комбинации налтрексона с бупропионом, фентермина с топираматом, а также орлистат, лираглутид, семаглутид и тирзепатид. Однако наибольший прорыв связан с препаратами последнего поколения, такими как семаглутид и тирзепатид, которые радикально изменили подходы к терапии ожирения.

Семаглутид, агонист рецепторов GLP-1, приводит к снижению веса на 10-17 % у людей с ожирением, с диабетом 2 типа и без него.  В исследовании STEP вторичные конечные точки выявили благоприятное воздействие на артериальное давление, гликемические, липидные, воспалительные и антропометрические показатели. В целом, безопасность семаглутида, включая частоту серьезных нежелательных явлений и долю нежелательных явлений, приводящих к прекращению приема препарата, соответствует таковой для препаратов класса агонистов рецепторов GLP-1. Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, были легкие и умеренные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея и запор). Частота гипогликемии, острого панкреатита, явлений, связанных с желчным пузырем, и реакций в месте инъекции была низкой у участников, получавших семаглутид, и часто сопоставима с таковой в группах плацебо. Однако эти побочные эффекты необходимо будет отслеживать в рамках схем постмаркетингового наблюдения.

SELECT — первое рандомизированное исследование сердечно-сосудистых исходов, в котором фармакотерапия ожирения была оценена с высокой степенью достоверности. В исследовании приняли участие 17 604 пациента с ИМТ ≥27 кг/м², имеющие в анамнезе инфаркт миокарда, инсульт или заболевание периферических артерий, но без диабета.

Участников рандомизировали в группы терапии семаглутидом (2,4 мг еженедельно) или плацебо, в дополнение к стандартному лечению. За средний период наблюдения 39,8 месяцев серьезные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) произошли у 6,5% пациентов в группе семаглутида и у 8,0% в группе плацебо (HR 0,80; 95% ДИ 0,72–0,90; p<0,001).

Хотя разница по сердечно-сосудистой смертности между группами не достигла статистической значимости (HR 0,85; 95% ДИ 0,71–1,01; p=0,07; пороговое значение значимости 0,023), использование семаглутида ассоциировалось со снижением риска комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смерть (HR 0,82; 95% ДИ 0,71–0,96), а также общей смертности (HR 0,81; 95% ДИ 0,71–0,93).

Кроме того, риск развития диабета 2 типа был на 73% ниже в группе семаглутида по сравнению с плацебо (HR 0,27; 95% ДИ 0,24–0,31).

SELECT стало первым исследованием, продемонстрировавшим, что фармакотерапия ожирения способна снижать частоту сердечно-сосудистых событий. Частота серьезных нежелательных явлений была ниже в группе семаглутида (33,4% против 36,4% в группе плацебо), а новых сигналов по безопасности в рамках этого исследования не выявлено.

Тирзепатид — двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP, одобренный для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения.

Исследование SURMOUNT-1 показало среднее снижение массы тела на 20,9% за 72 недели терапии тирзепатидом (15 мг) у пациентов без диабета, сопровождавшееся клинически значимым улучшением кардиометаболических факторов риска, включая снижение уровня HbA1c.

В исследовании SURMOUNT-2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа тирзепатид обеспечил среднее снижение веса на 15% за 72 недели. При этом 49% участников достигли нормализации гликемии (<5,7%) без эпизодов тяжелой гипогликемии.

В исследованиях SURMOUNT-3 и SURMOUNT-4 среднее снижение веса составило ≈26%, если:

• Терапия начиналась после периода низкокалорийной диеты (SURMOUNT-3).
• Лечение продолжалось у пациентов, перенесших 36-недельный вводный период терапии тирзепатидом (SURMOUNT-4).

Влияние тирзепатида на сердечно-сосудистые исходы и сердечную недостаточность продолжает изучаться в исследовании NCT04847557.

Одобрены два препарата для лечения ожирения, связанного с генетическими нарушениями:

 - Метрелептин (аналог лептина) — применяется в качестве заместительной терапии при врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофии, сопровождающейся дефицитом лептина.

Данные реального клинического наблюдения во Франции (47 пациентов, 10-летний период) показали, что после медианного наблюдения в 31,7 месяца значимое и устойчивое улучшение метаболических показателей (HbA1c, триглицериды) наблюдалось только у пациентов с генерализованной липодистрофией, тогда как у пациентов с частичной липодистрофией эффект был минимальным и нестойким.

- Сетмеланотид - агонист рецепторов меланокортина-4, показанный для лечения тяжелой формы ожирения у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с дефицитом рецепторов проопиомеланокортина, пропротеинконвертазы субтилизин/кексина 1-го типа, лептина или синдромом Барде-Бьедля. Мета-анализ, включавший 376 человек, получавших сетмеланотид, показал среднее снижение ИМТ на 10-55 кг/м² среди взрослых, которые лечились не менее одного года. Что касается новых препаратов, разрабатываемых для лечения ожирения, то фармакотерапевтический конвейер очень богат. Большинство разрабатываемых препаратов направлены на инкретиновую систему, способствующую снижению веса (варианты одиночных, двойных или тройных агонистов GLP-1, GIP и глюкагона), а механизм действия других варьируется от агонизма амилина до активаторов вкусовых рецепторов, сенситайзеров лептина, ингибиторов обратного захвата дофамина и других.

Перечислены препараты, которые в настоящее время находятся на стадии 3 клинических исследований:

Ретатрутид — тройной агонист рецепторов GIP, GLP-1 и глюкагона. В клиническом исследовании фазы 2 к концу 48-недельного периода лечения была достигнута потеря массы тела на уровне 24%, причем кривые снижения веса указывали на то, что максимальное снижение еще не было достигнуто. Применение ретатрутида в дозе 12 мг подкожно один раз в неделю также способствовало улучшению кардиометаболических факторов риска, включая снижение систолического и диастолического артериального давления, уровней триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), HbA1c, а также глюкозы и инсулина натощак. Ретатрутид стал первым препаратом, при использовании которого все участники клинических испытаний достигли снижения массы тела как минимум на 5%. Общий профиль безопасности и переносимости данного препарата оказался сопоставим с таковым у агонистов рецепторов GLP-1.

CagriSema — комбинация семаглутида и аналога амилина (кагрилинтида) в фиксированной дозировке. Эффективность и безопасность CagriSema (2,4 мг семаглутида и 2,4 мг кагрилинтида) по сравнению с отдельными компонентами — семаглутидом 2,4 мг и кагрилинтидом 2,4 мг (все препараты вводились один раз в неделю) - были оценены в клиническом исследовании фазы 2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. После 32 недель терапии CagriSema участники потеряли 15,6% общей массы тела, а уровень HbA1c снизился на 2,2%, тогда как у пациентов, получавших только семаглутид, снижение массы тела составило 5,1%, а HbA1c уменьшился на 1,8%. Комбинированный препарат продемонстрировал безопасность и хорошую переносимость.

Орфорглипрон - непептидный пероральный агонист рецепторов GLP-1 (принимается один раз в день), который в настоящее время исследуется для лечения ожирения. В рандомизированном двойном слепом исследовании за 36 недель лечения было зафиксировано снижение массы тела на 14,7%, при этом кривые снижения веса указывали на то, что максимальное снижение еще не достигнуто. Дополнительное исследование фазы 2 с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа показало, что через 26 недель лечения уровень HbA1c снизился в среднем на 2,1%, причем до 96% участников достигли уровня HbA1c ниже 7,0%. У 34% участников уровень HbA1c составил менее 5,7%. Профиль безопасности орфорглипрона оказался схожим с другими инкретиновыми препаратами.

В целом, результаты исследований фаз 2 и 3 таких препаратов, как семаглутид, тирзепатид, ретатрутид, CagriSema, сурводутид и орфорглипрон, подтверждают их эффективность и безопасность при лечении ожирения. Эти препараты не заменят диетотерапию или бариатрическую хирургию, однако алгоритмы лечения, возможно, придется пересмотреть. В частности, акцент может сместиться с использования диетотерапии исключительно для снижения массы тела на ее применение для укрепления здоровья. Улучшение качества питания становится особенно важным, когда пациенты потребляют меньше калорий на фоне применения данных препаратов.

Кроме того, необходимо определить ожидания относительно продолжительности лечения. Ожирение - это хроническое заболевание, поэтому при отсутствии длительной терапии высока частота рецидивов. Например, когда лечение еженедельным подкожным семаглутидом 2,4 мг было прекращено после 68 недель лечения, две трети потерянного веса были восстановлены в течение года после прекращения лечения.  Исследования изучают подходы к долгосрочному поддержанию веса после индукции снижения веса, но в настоящее время рекомендуется хроническое лечение, чтобы способствовать долгосрочному поддержанию снижения веса.

Thelancet.com, 2024, Obesity in adults, Ildiko Lingvay, Ricardo V Cohen, Carel W le Roux, Priya Sumithran (приводится в сокращении).

Понравилась новость? Расскажи друзьям на

Еще больше новостей на нашем Telegram-канале