Статьи

Время воздействия лекарственных препаратов во время беременности играет решающую роль в том, как они повлияют на развивающийся плод, однако недостаток данных о безопасности из-за исключения женщин детородного возраста из клинических испытаний усложняет оценку рисков и преимуществ. Австралийская система категоризации призвана помочь врачам, но ее недостатки подчеркивают необходимость учитывать опыт других стран и использовать ресурсы, основанные на фактических данных, для поддержки медицинских решений.

В 1960-х годах более 10 000 детей по всему миру родились с серьезными уродствами после того, как их матери принимали талидомид для лечения тошноты и рвоты, распространенного состояния на ранних сроках беременности. Более 60 лет спустя, в ноябре 2023 года, премьер-министр Австралии Энтони Альбанезе принес общенациональные извинения выжившим после приема талидомида и их семьям. Вовремя трагедии с талидомидом в Австралии не было системы оценки безопасности лекарств перед их выпуском на рынок. Впоследствии Австралия (и другие юрисдикции) внедрила нормативные изменения и стратегии фармаконадзора, чтобы предотвратить еще одну подобную трагедию. Это включало создание Управления по терапевтическим товарам для регулирования терапевтических товаров в Австралии и надзора за оценкой безопасности и эффективности лекарств до и после их выпуска на рынок.

Трагедия с талидомидом повлияла на общественное восприятие рисков воздействия лекарств во время беременности. Медицинские работники могут не спешить назначать лекарства беременным женщинам. Некоторые беременные женщины могут не принимать необходимые лекарства, рискуя недолечить серьезные состояния, такие как депрессия, а некоторые могут даже прервать желанную беременность из-за страха тератогенности. В статье также обсуждается полезность и ограничения австралийской системы категоризации для назначения лекарств во время беременности, а также предоставляется информация о научно обоснованных ресурсах для медицинских работников и потребителей о безопасности воздействия лекарств во время беременности и грудного вскармливания.

Как лекарства могут влиять на плод

Лекарства могут влиять на развивающийся плод по-разному. Тератогенные препараты мешают развитию плода и могут вызывать врожденные (структурные) пороки развития (т. е. врожденные дефекты) после воздействия во время беременности. Они также могут повышать риск других неблагоприятных исходов беременности, включая выкидыш, ограничение роста плода и мертворождение. Использование матерью некоторых лекарственных препаратов, таких как противоэпилептические препараты (в основном вальпроат натрия), было связано с осложнениями развития нервной системы (например, аутизм, умственная отсталость).

Другие неблагоприятные эффекты на плод, которые могут быть связаны с воздействием лекарственных препаратов во время беременности, описаны в Таблице 1.

Таблица 1. «Влияние лекарственных препаратов на плод с примерами»

Как лекарства могут влиять на плод

Лекарства не являются единственными тератогенами; инфекционные агенты (например, цитомегаловирус, краснуха, сифилис, токсоплазмоз), химикаты, тяжелые металлы (например, свинец, ртуть), радиация, факторы окружающей среды (например, гипертермия) и алкоголь также могут быть тератогенами.

Факторы, которые могут влиять на эффекты лекарств на плод, включают:

• доза (все лекарства имеют уровень ненаблюдаемого неблагоприятного эффекта);
• путь воздействия (местные препараты обычно приводят к более низкому системному воздействию на мать и плод, чем пероральные или парентеральные препараты);
• фармакогеномика матери и плода сколько лекарство переносится через плаценту (в зависимости от таких факторов, как молекулярная масса лекарства и ионизация).

Эмбриология и научные публикации обычно описывают гестационный период как время с момента зачатия, в то время как клиническая практика датирует беременность с момента последнего менструального цикла (ПМЦ). Это различие может вызвать путаницу. Клиническое описание триместров беременности не отражает важные биологические вехи, что может привести к вводящим в заблуждение советам относительно воздействия лекарственных средств. Поэтому фетальные эффекты лекарственных средств лучше всего понимать в отношении периодов развития плода: период «все или ничего», эмбриональный период и фетальный период. Период «все или ничего» Первые 2 недели после зачатия (от 2 до 4 недель после ПМЦ) часто называют периодом «все или ничего», поскольку воздействие либо приводит к потере беременности, либо не оказывает никакого эффекта. Обычно считается, что воздействие лекарственных средств в это время не вызывает пороков развития, поскольку зародыш представляет собой массу делящихся стволовых клеток, которые имеют минимальный контакт с материнским кровообращением и еще не дифференцировались в структуры и органы.

Эмбриональный период

 Эмбриональный период или период органогенеза (между 4 и 11 неделями после ПМ) является наиболее критическим периодом развития плода, в течение которого воздействие лекарственных препаратов имеет наибольшую вероятность вызвать структурные врожденные дефекты, такие как дефекты нервной трубки, сердечные дефекты и орофациальные расщелины, а также выкидыш. Большинство тератогенных препаратов оказывают свое тератогенное действие в течение относительно небольшого промежутка времени. Например, талидомид вызывал дефекты конечностей после воздействия в период от 34 до 49 дней после LMP.

Фетальный период

 В течение фетального периода (с 11 недель после LMP до рождения) воздействие препарата не вызывает пороков развития, но может вызвать нарушение нормально сформированных органов несколькими механизмами, включая гипоксию, вазоконстрикцию, гипотонию и маловодие (уменьшение количества амниотической жидкости). Как правило, эти эффекты вызваны признанным фармакологическим действием препарата (см. примеры в Таблице 1).

Оценка безопасности препарата во время беременности

Трудно однозначно доказать, является ли препарат тератогенным, поскольку ни один единый подход не может окончательно установить безопасность или небезопасность препаратов во время беременности у человека. После трагедии с талидомидом потребовалось, чтобы доклинические (на животных) исследования включали по крайней мере 2 разных вида, из которых один должен был быть приматом. Хотя данные исследований на животных не всегда можно экстраполировать на людей, развитие аномалий у нескольких видов животных усиливает подозрение, что препарат является человеческим тератогеном. В «тени талидомида» Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило в 1977 году руководящие принципы, которые исключили женщин детородного возраста (за исключением тех, у кого есть опасные для жизни состояния) из ранних фаз большинства клинических испытаний из-за потенциального вреда для плода. Это давнее исключение привело к серьезным пробелам в доказательствах безопасности препаратов для беременных и кормящих женщин. Следовательно, большая часть этой информации получена после того, как препараты были выведены на рынок. Большинство тератогенных препаратов были выявлены с помощью отчетов об отдельных случаях или небольших серий случаев. Добровольные или спонтанные сообщения, включая реестры фармацевтических компаний и пострегистрационный надзор, могут способствовать оценке безопасности препаратов во время беременности, но они подвержены предвзятости и неполной отчетности, и последующему наблюдению. Исследования, связывающие данные из реестров врожденных дефектов и назначений, использовались для выявления потенциальных тератогенных сигналов, но также имеют существенные методологические проблемы. Идеальный подход к определению безопасности лекарств во время беременности — это крупные эпидемиологические исследования после выхода на рынок; однако их может быть сложно реализовать. Перспективные когортные исследования после выхода на рынок сравнивают исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию рассматриваемого препарата, с контрольными группами, не подвергшимися воздействию, и в идеале включают контрольную группу, соответствующую заболеванию, чтобы можно было рассмотреть эффекты основного состояния. Однако такие исследования являются дорогостоящими, и может потребоваться много времени, чтобы получить случаи (особенно новых или редких воздействий) и обнаружить, есть ли сигналы, вызывающие беспокойство. Как прямое следствие трагедии с талидомидом, в 1963 году был создан Австралийский комитет по оценке лекарственных средств (ADEC) для консультирования правительства Австралии по вопросам безопасности новых препаратов, а также для мониторинга и оценки потенциальных неблагоприятных эффектов уже имеющихся препаратов. Австралийские категории для назначения лекарств во время беременности (A, B1, B2, B3, C, D, X) были созданы ADEC и используются до сих пор, существенно влияя на назначение лекарств и на то, как риски воздействия лекарств во время беременности воспринимаются медицинскими работниками и потребителями. Хотя категоризация от A до X и является руководством для врачей, она слишком упрощена и может ввести в заблуждение, подразумевая, что существует иерархия риска. Например, препарат категории B не обязательно безопаснее препарата категории C, что может вызвать беспокойство и замешательство у врачей и потребителей. В случаях, когда отсутствуют или ограничены данные по человеку, категории назначаются на основе данных исследований на животных и не обновляются регулярно, даже если имеются новые (и потенциально обнадеживающие) данные по человеку. Препараты в пределах одной категории не всегда несут одинаковый уровень риска, и категории не учитывают время беременности. Кроме того, они не актуальны для грудного вскармливания. Из-за этих неотъемлемых проблем FDA отказалось от своей категоризации от A до X в 2015 году в пользу описательной системы маркировки. Правило маркировки по беременности и кормлению грудью обеспечивает более последовательный способ представления соответствующей информации.

Источники информации о безопасности воздействия лекарственных средств во время беременности

В Австралии и за рубежом доступны службы информации о лекарственных средствах и научно обоснованные ресурсы, которые предоставляют рекомендации медицинским работникам и потребителям о безопасности воздействия лекарственных средств во время беременности и грудного вскармливания (таблица 2).

Таблица 2. «Источники информации о безопасности воздействия лекарственных средств во время беременности»

Акушерские информационные службы по лекарственным препаратам предоставляют бесплатные телефонные консультации и доступны в большинстве штатов и территорий Австралии. В Северной Америке и Европе также существуют информационные службы по тератогенам. Эти службы предоставляют бесплатную информацию потребителям и медицинским работникам о воздействии лекарственных препаратов во время беременности и грудного вскармливания. Однако они не всегда могут предоставить адекватную информацию или заверения, поскольку часто имеются ограниченные данные об использовании лекарственных препаратов во время беременности, особенно для новых препаратов. Информационные службы по тератогенам также проводят исследования по лекарственным препаратам во время беременности. Онлайновые репродуктивные базы данных предоставляют обновленные и хорошо справочные сводки о воздействии во время беременности (например, Reprotox, Teratogen Information System) и грудного вскармливания (например, Lactmed).

Подход к беременной пациентке

При принятии решения о начале, продолжении или прекращении приема препарата у беременной женщины важно провести индивидуальную оценку пользы и риска для матери и плода. Факторы, которые следует учитывать, включают тяжесть состояния здоровья матери, риски неконтролируемого, нелеченого или неадекватно леченного состояния матери, риск и тяжесть неблагоприятных эффектов препарата на плод, сроки беременности и предпочтения пациента. Например, у женщин, уже принимающих антидепрессант (например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина), польза от лечения депрессии часто перевешивает потенциальный риск синдрома плохой адаптации новорожденных.

Неконтролируемая депрессия связана с неблагоприятными перинатальными исходами, включая преждевременные роды, низкий вес при рождении и потенциальное влияние на развитие нервной системы ребенка.

Кроме того, женщины с тяжелой депрессией подвержены более высокому риску рецидива во время беременности, если прием антидепрессантов прекращен. Примерами других состояний, при которых медикаментозное лечение важно во время беременности, являются эпилепсия, диабет и аутоиммунные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника. Консультирование пациентов и рекомендации службы акушерской информации о лекарственных средствах могут помочь решить проблемы пациентов и контекстуализировать преимущества и риски для отдельного пациента.

Лекарственные препараты могут оказывать различное воздействие на плод во время беременности, которое зависит от ряда факторов, включая время воздействия во время развития плода. Получение надежных доказательств безопасности лекарственных препаратов во время беременности остается сложной задачей, поскольку женщины детородного возраста, как правило, недостаточно представлены в клинических испытаниях. Важно сопоставить пользу и потенциальные риски лекарственной терапии в контексте отдельного пациента, включая риски, связанные с недолеченным заболеванием матери, и риски для беременности и плода. Хотя австралийская система категоризации для назначения лекарственных препаратов во время беременности может быть полезной, она имеет важные ограничения. Доступны службы акушерской информации о лекарственных препаратах и другие основанные на фактических данных ресурсы, которые предоставляют рекомендации медицинским работникам и потребителям относительно воздействия лекарственных препаратов во время беременности и грудного вскармливания.

Информация предоставлена CoRSUM (Коалиция за рациональное и безопасное применение лекарственных средств)

Понравилась новость? Расскажи друзьям на

Еще больше новостей на нашем Telegram-канале